A dexmedetomidin farmakológiai jellemzői és alkalmazása posztoperatív delíriumban idős betegeknél

A posztoperatív delírium olyan delíriumra utal, amely sebészeti beavatkozások után fordul elő betegeknél. Fő jellemzői a tudatszint zavarai és a kognitív károsodás, az állapot nagy ingadozásaival és a viszonylag rövid betegség lefolyásával. A dexmedetomidin (DEX) egy új típusú nyugtató hatású hipnotikus gyógyszer, amely gátló hatással van a szimpatikus idegrendszerre, szedációra, mérsékelt fájdalomcsillapításra, csökkenti az érzéstelenítő adagját és csökkenti a posztoperatív delíriumot.

Az elmúlt években a dexmedetomidint egyre gyakrabban alkalmazzák idős betegek posztoperatív delíriumának (POD) megelőzésére és kezelésére. Ez a cikk összefoglalja és összefoglalja a dexmedetomidin farmakológiai jellemzőit és kapcsolódó alkalmazásait idős betegek posztoperatív delíriumában. A delírium gyakori szövődmény nagy műtétek után. Irodalmi jelentések szerint a posztoperatív delírium előfordulása idős, 65 év feletti betegeknél 54,4%-kal magasabb, mint a súlyos posztoperatív szövődmények, mint például a szívinfarktus és a légzési elégtelenség.

A posztoperatív delírium előfordulása számos káros hatással lehet a betegekre, beleértve az intenzív osztályon való hosszabb tartózkodást, a kórházi kezelési költségek növekedését, a perioperatív szövődmények gyakoriságának növekedését és a kognitív funkciók hosszú távú hanyatlását. A dexmedetomidin egy rendkívül szelektív gyógyszer, az α2-receptor agonisták a központi és a perifériás idegrendszerre hatnak, jó szorongáscsökkentő, nyugtató, altató, mérsékelt fájdalomcsillapító és egyéb hatásokat fejtenek ki. Széles körben alkalmazzák a klinikai gyakorlatban nyugtató adjuvánsként sebészeti betegek légcső intubációjához, érzéstelenítés fenntartásához és mechanikus lélegeztetéshez intenzív osztályos betegeknél.

Számos szakirodalom igazolta, hogy a dexmedetomidin gyulladáscsökkentő és neuroprotektív hatással rendelkezik, amely hatékonyan enyhítheti az agyi ischaemia-reperfúziós károsodást és csökkenti a posztoperatív delírium előfordulását. Egy közelmúltban végzett tanulmány megállapította, hogy a dexmedetomidin és a sóoldat placebo-kontrollos vizsgálata során a dexmedetomidin alkalmazása 50%-kal csökkentheti a posztoperatív delírium előfordulását nem szívműtéten átesett idős betegeknél a kontrollcsoporthoz képest. Ez a cikk összefoglal egy sor releváns információt a dexmedetomidin-hidroklorid farmakológiai jellemzőiről és alkalmazásáról idős betegek posztoperatív delíriumában, hogy átfogóbb útmutatást adjon a klinikai munkában.

1. Posztoperatív delírium

A posztoperatív delírium olyan agyi működési zavar, amelyet különböző tényezők okoznak, beleértve az előrehaladott életkort, a műtét előtti kognitív károsodást, más betegségekkel való társbetegségeket és a traumás stresszt, amelyek mindegyike növelheti a posztoperatív delírium előfordulását. A posztoperatív delírium főként tudatzavarban, figyelemzavarban és kognitív károsodásban nyilvánul meg. Klinikai megnyilvánulásainak két különálló jellemzője van, nevezetesen a betegség akut kezdete és ingadozó lefolyása. Az akut megjelenés a tünetek órákon vagy napokon belül jelentkező hirtelen fellépésére utal.

Az állapotingadozások olyan tünetekre utalnak, amelyek 24 órán belül gyakran megjelennek, eltűnnek, súlyosbodnak vagy enyhülnek, jelentős ingadozásokkal és közbenső ébrenléti időszakkal. A posztoperatív delírium előfordulása idős betegeknél magas, de klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a posztoperatív delírium 40%-a megelőzhető. Azoknál a betegeknél, akiknél már volt posztoperatív delírium, be kell tartani a korai felismerés és kezelés elvét, a lehető legnagyobb erőfeszítéssel a delírium súlyosságának csökkentése és a delírium előfordulásának időtartamának lerövidítése érdekében. Jelenleg nincs egyértelmű konszenzus a delírium patogenezisében. A széles körben tanulmányozott és elismert elméletek közé tartozik a gyulladásos válasz elmélet, a stresszválasz elmélet, a cirkadián ritmus elmélet és a kolinerg elmélet.

2. A dexmedetomidin farmakológiai jellemzői

A dexmedetomidin, kémiai neve 4-[(1S)-1-(2,3-dimetil-fenil)-etil]-1H-imidazol, a medetomidin jobb oldali enantiomerje, és a klinikai gyakorlatban gyakran használt α 2 adrenerg receptor agonisták. szorongásgátló, nyugtató, hipnotikus és fájdalomcsillapító hatása van.

2.1 A központi idegrendszerre gyakorolt ​​hatások: A dexmedetomidin nyugtató és hipnotikus hatása abban nyilvánul meg, hogy az agytörzs locus coeruleus α 2 receptoraira fiziológiás alvási reakciókat vált ki. A dexmedetomidin fájdalomcsillapító hatása a locus coeruleusra, a gerincvelőre és a perifériás szervekre hatva érhető el α 2 receptoron keresztül valósul meg.

Egy agydaganat-műtétről szóló tanulmány kimutatta, hogy a dexmedetomidin nyugtató és fájdalomcsillapító hatása csökkentheti az agyi anyagcsere sebességét és az agyi véráramlást agydaganatos betegeknél, csökkentheti a koponyaűri nyomást, megkönnyítheti a műtét utáni korai extubációt, valamint csökkentheti az érzéstelenítő és opioid gyógyszerek használatát. . A hagyományos nyugtató, hipnotikus, szorongás- és fájdalomcsillapító hatások mellett a dexmedetomidin bizonyos neuroprotektív hatással is rendelkezik az agyra (a dexmedetomidin neuroprotektív hatásának mechanizmusát az alábbiakban részletezzük).

2.2 A légzőrendszerre gyakorolt ​​hatások: A dexmedetomidin enyhe hatással van a légzőrendszerre, miközben nyugtató és hipnotikus hatást fejt ki. Ez a nyugtató és hipnotikus hatás hasonló a fiziológiás alváshoz, és a szellőzési változások is hasonlóak a normál alváshoz, így kisebb a légzésdepresszió. A remifentanil és a dexmedetomidin vérkoncentrációit in vivo összehasonlító kísérletben a dexmedetomidin vérkoncentrációja elérte a 2,4 μ G/L-t, a dexmedetomidin légzésgátló hatását nem figyelték meg. A dexmedetomidin azonban légúti elzáródást okozhat azáltal, hogy ellazítja a garatizmok feszültségét, és a klinikai gyógyszeres kezelés során továbbra is szoros megfigyelés szükséges a mellékhatások elkerülése érdekében.

2.3 A szív- és érrendszerre gyakorolt ​​hatások: A dexmedetomidin kardiovaszkuláris rendszerre gyakorolt ​​hatásai főként lassult szívverésben és csökkent szisztémás vaszkuláris rezisztenciában nyilvánulnak meg, ami csökkent perctérfogathoz és hipotenzióhoz vezet. A dexmedetomidin vérnyomásra gyakorolt ​​hatása kétirányú hatásként nyilvánulhat meg, a dexmedetomidin alacsony koncentrációja csökkenti a vérnyomást, míg a dexmedetomidin magas koncentrációja növeli a magas vérnyomást.

A dexmedetomidin leggyakoribb mellékhatásai a szív- és érrendszeri nemkívánatos események, köztük a hipotenzió és a bradycardia. Ennek fő oka az, hogy a dexmedetomidin stimulálja a szívet. Az α 2 receptorok gátolják a szimpatikus idegrendszert, ami reflexív bradycardiához és hipotenzióhoz vezet. A dexmedetomidin által okozott nemkívánatos események, például hipotenzió és bradycardia esetén a kezelési módszerek főként a gyógyszerinfúzió lelassítását vagy leállítását, a folyadékpótlás felgyorsítását, az alsó végtagok emelését, valamint vazopresszor gyógyszerek (például atropin és glükurónium-bromid) alkalmazását foglalják magukban. Ezenkívül a kutatások azt találták, hogy a dexmedetomidin bizonyos védőhatással is rendelkezik az ischaemiás szívizomra a koszorúér-véráramlás elzáródása után.

3. A hagyományos gyógyszerek alkalmazása és hiányosságai posztoperatív delíriumban idős betegeknél

3.1 Antipszichotikumok: Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy az alacsony dózisú haloperidol csökkentheti a posztoperatív delírium előfordulását az intenzív osztályon lévő idős betegeknél. A diagnosztikai technológia és a multicenteres, nagyszabású kutatások fejlődésével az elmúlt években a kutatási eredmények azt mutatták, hogy a haloperidol nem csökkenti a delírium előfordulását kritikus állapotú idős betegeknél, és nem javítja az idős betegek rövid távú túlélési arányát sem. akik már átéltek posztoperatív delíriumot. A haloperidol nemkívánatos reakciókat vált ki a központi idegrendszerre és a szív- és érrendszerre a használat során, mint például az extravertebralis rendszer reakciói, a QT-intervallum megnyúlása, aritmia, hipotenzió stb. Ezért a klinikai gyakorlatban nem javasolt az ilyen típusú gyógyszerek rutin gyógyszerként történő alkalmazása. delírium megelőzésére.

3.2 Kolinészteráz-inhibitorok: Bár több tanulmány kimutatta a korrelációt a kolinerg hiány és a delírium között, több tanulmány kimutatta, hogy a kolinészteráz-gátlóknak nincs hatása a posztoperatív delírium megelőzésére idős betegeknél. Jelenleg a kolinészteráz-gátlók alkalmazása a klinikai gyakorlatban nem javasolt idős betegek posztoperatív delíriumának megelőzésére és kezelésére.

3.3 Benzodiazepin gyógyszerek: Alkoholelvonás vagy benzodiazepin gyógyszer-megvonás által okozott delírium esetén ez a gyógyszer alkalmazható. A közönséges delíriumban szenvedő vagy magas kockázatú delíriumos betegeknél, akiknek nincs alkohol- vagy benzodiazepin-megvonása, ennek a gyógyszernek a használata növelheti a delírium kockázatát. Ezért nem javasolt az ilyen típusú gyógyszerek alkalmazása a delírium rutin kezelésére.

4. A dexmedetomidin alkalmazása és előnyei idős betegek posztoperatív delíriumában

4.1 Az agy neuroprotekciója: A dexmedetomidint, mint új típusú nyugtatót és altatót, egyre gyakrabban alkalmazzák a klinikai gyakorlatban. Hoffman és mtsai. állatkísérletekben először találták, hogy a dexmedetomidinnek neuroprotektív hatása van az agyra, ami lehet α 2-adrenerg antagonista az atemizole megfordítja. Egy randomizált kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban Su et al. megállapították, hogy az alacsony dózisú (0-1 óránként) μ G/kg dexmedetomidin profilaktikus alkalmazása hatékonyan csökkentheti a delírium előfordulását idős intenzív osztályos betegeknél a műtét után 7 nappal.

Carrasco et al. azt találták, hogy a haloperidollal összehasonlítva a dexmedetomidin lerövidítheti a tartózkodási időt és csökkentheti a delírium előfordulását az intenzív osztályon mechanikus lélegeztetés nélküli betegeknél. Jelenleg számos tanulmány foglalkozik a dexmedetomidin agyidegekre gyakorolt ​​védőmechanizmusával. Számos szakirodalom igazolta, hogy a dexmedetomidin főként neuroprotektív hatást fejt ki az agyra a szimpatikus idegi aktivitás gátlása, a katekolamin koncentráció csökkentése, a glutamát felszabadulás gátlása és a sejt apoptózis szabályozása révén.

4.1.1 A szimpatikus idegrendszer aktivitásának gátlása: a katekolamin-koncentráció csökkentése: A dexmedetomidin egyrészt gátolja a szimpatikus idegrendszer aktivitását, másrészt közvetlenül hat az agyi monoamin neuronok sejttesteire és dendritjeire az α 2 receptorok csökkentik a katekolaminok felszabadulását a noradrenalinból idegvégződések. A dexmedetomidin csökkentheti a gyulladásos faktorok és citokinek felszabadulását endotoxin által kiváltott sokkpatkányokban azáltal, hogy gátolja a szimpatikus idegrendszert és csökkenti a szervezet stresszválaszait. A dexmedetomidin enyhítheti a nyulak subarachnoidális vérzése által okozott érgörcsöt azáltal, hogy gátolja a katekolaminok felszabadulását az agyszövetben, és védő hatással van az agysérülésre.

4.1.2 Kiegyensúlyozott kalciumion-koncentráció: A glutamát felszabadulás gátlása: Az ischaemia és a hipoxia serkentő aminosavak (például glutamát) felszabadulását okozhatja az agyban. A glutamát magas koncentrációja az N-metil-D-aszpartát receptorok túlzott gerjesztését okozhatja az idegsejtekben, ami kalcium-ion beáramláshoz és kalciumfüggő proteázok aktiválásához vezethet, ami citoszkeletális károsodást és szabadgyök-károsodást okoz. A dexmedetomidin aktiválhatja az α 2-AR preszinaptikus membránt, gátolja az N-típusú feszültségfüggő kalciumcsatornákat és közvetlenül gátolja a kalciumionok beáramlását; Ugyanakkor kinyithatja a kifelé irányuló káliumcsatornákat, depolarizálhatja a preszinaptikus membránt, közvetve gátolja a kalciumion beáramlását, ezáltal gátolja a glutamát felszabadulását.

4.1.3 A sejtapoptózis szabályozása: A sejtapoptózis többsejtű élőlények aktív, programozott halála, amelyet több gén szabályoz, főleg kaszpáz-1, kaszpáz-3 stb. megakadályozza a hosszú távú neurokognitív funkciókra gyakorolt ​​hatását, és enyhíti az ischaemia-reperfúziós károsodást patkánytüdőben.

4.2 Az érzéstelenítő adagjának csökkentése: A dexmetomidint gyakran használják érzéstelenítő kiegészítőként a klinikai gyakorlatban, és szinergikus hatást fejt ki az inhalációs érzéstelenítőkkel, propofollal, midazolammal és opioidokkal. Együtt alkalmazva csökkentheti más érzéstelenítő szerek adagját. Irodalmi jelentések szerint az inhalációs érzéstelenítők, mint a szevoflurán és az izoflurán növelhetik a vér-agy gát (BBB) ​​permeabilitását, ezáltal elősegítve a posztoperatív delírium kialakulását és progresszióját.

A dexmedetomidin aktiválja a központi idegrendszert. Az α 2 receptorok javíthatják a hypothalamus hypophysis mellékvese tengelyének (HPA) diszfunkcióját, gyengíthetik a stresszválaszt, valamint enyhíthetik a szenzoros és motoros rendszer károsodását szevoflurán érzéstelenítés után.

4.3 A hemodinamikai stabilitás megőrzése: Idős betegeknek, különösen az olyan kísérő betegségekben szenvedőknek, mint a magas vérnyomás és a szívkoszorúér-betegség, ügyelni kell a hemodinamikai stabilitás megőrzésére a műtét során, hogy elkerüljék a drasztikus vérnyomás-ingadozásokat. Kraniotómiás műtéteknél az erős fájdalomstimuláció aktiválhatja a szimpatikus idegrendszert, jelentős vérnyomás- és koponyaűri nyomásemelkedést okozva. Sanders és munkatársai kutatásai kimutatták, hogy a dexmedetomidin intracranialis tumorreszekción átesett, általános érzéstelenítésben szenvedő betegeknek történő beadása csökkentheti a súlyos hemodinamikai fluktuációkat a craniotomia, a fejbőr disszekciója és más eljárások során, valamint csökkentheti a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek adagját.

5. A dexmedetomidin javasolt módszere és adagolása posztoperatív delírium esetén idős betegeknél

Mind az intraoperatív adjuváns szedáció, mind a posztoperatív intenzív osztályos szedáció dexmedetomidinnel csökkenti a posztoperatív delírium előfordulását idős betegeknél, és lerövidíti a posztoperatív delírium időtartamát. Az Európai Unió jóváhagyta a dexmedetomidint felnőtt betegek szedációjára. A dexmedetomidin infúzió leggyakoribb mellékhatása a kardiovaszkuláris események előfordulása, beleértve a hipotenziót és a bradycardiát. Klinikai alkalmazás során fokozott figyelmet kell fordítani a betegek hypotonia és bradycardia előfordulására. Bár az ilyen helyzetek a klinikai gyakorlatban ritkán fordulnak elő, mégis komolyan kell venni őket, és meg kell előzni, hogy elkerüljük a szívmegállást. Az idősek gyakran csökkentik a vesefunkciót. A főként a vesén keresztül kiválasztódó dexmedetomidin alkalmazásakor μ G/ttkg időzítésnél lassú, 0,5-ös injekciós terhelést kell figyelembe venni, 10 percnél hosszabb infúziót, vagy megelőzés céljából nem alkalmazunk terhelést.